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Dans le Harlem des années quatre-vingt, un petit trafiquant de drogue aspire à monter son propre business.

En quelques années, Nino Brown s'est imposé comme le maître absolu d'un puissant gang de dealers à Harlem, les « Cash Money Brothers ». Violence et corruption sont ses armes de prédilection. Il contrôle et organise le marché du crack de New York, n'hésitant pas à chasser les habitants des immeubles pour les transformer en gigantesque laboratoires clandestins. Deux officiers de police, Scotty Appleton et Nick Peretti, unissent leurs efforts pour venir à bout de Nino et de son dangereux gang. Tous deux ont eu à souffrir personnellement de la drogue. L'un pour avoir été lui-même toxicomane, l'autre parce que sa mère a été assassinée par un drogué...

En 1975, à New York, Carlito Brigante, un ancien trafiquant de drogue, est libéré de prison grâce à David Kleinfeld, son avocat, qui a découvert plusieurs vices de forme dans la manière dont le procureur Bill Norwalk avait instruit le procès. Carlito est bien décidé à rentrer dans le droit chemin et, dès qu'il aura économisé assez d'argent, il compte se retirer aux Bahamas pour s'assurer une retraite paisible avec Gail, sa compagne danseuse dans une boîte de strip-tease. Mais le destin en décidera autrement.

En 1993, à New York, un couple de jeunes et riches immigrés s'apprête à célébrer Noël. Elle est d'origine portoricaine, tandis que lui est d'origine dominicaine. S'ils ont réussi professionnellement c'est grâce au métier à haut risque qu'ils exercent : ils sont trafiquants de drogue…

Un gangster récemment sorti de prison est forcé par ses anciens complices à organiser un nouvel acte criminel.

Un braquage qui tourne mal… Connie réussit à s'enfuir mais son frère Nick est arrêté. Alors que Connie tente de réunir la caution pour libérer son frère, une autre option s'offre à lui : le faire évader. Commence alors dans les bas-fonds de New York, une longue nuit sous adrénaline.

John LeTour, un trafiquant de drogue avec une clientèle haut de gamme a des problèmes moraux. Vaquant à ses livraisons quotidiennes. il recroise Marianne la fiancée qu'il n'a jamais oublié. Il la retrouve droguée puis morte au pied d'un immeuble alors que quelqu'un est en train de tuer des femmes dans des incidents apparemment liés à la drogue.

Dans les années 1970, Miklo, issu d'un métissage américain et mexicain, est en liberté conditionnelle. Lorsqu'il frappe son père à Las Vegas, il retourne immédiatement dans son quartier d'origine à East Los Angeles. Il y retrouve sa famille maternelle et mexicaine, dont principalement Paco et Cruzito, ses cousins. Malgré sa peau blanche, Miklo reste un chicano, mais lorsqu'avant la fin de sa probation il veut son tatouage "Vatos Locos" et que pour cela il doit faire ses preuves, il n'hésite pas attaquer un gang rival, ce qui va engendrer une guerre et la séparation des trois chicanos.