Les Diclonius sont des mutants qui possèdent de terribles pouvoirs psychiques. Emprisonnés par le gouvernement, ils sont isolés et étudiés dans des laboratoires. Mais Lucy, l’une des plus terribles Diclonius, parvient à s’échapper en massacrant toute personne s’opposant à sa fuite. Au cours de son évasion, elle est touchée par une balle et perd la mémoire. Lucy est retrouvée par deux adolescents qui, ne connaissant rien de son passé sanguinaire, décident de l’accueillir en la renommant Nyu, le seul mot qu’elle puisse prononcer.
Mais l’envoi d’une unité d’assaut spéciale à sa recherche réveille partiellement la sauvagerie de Lucy, entraînant de nombreux massacres…
Celle qu’ils aiment comme leur mère n’est pas leur vraie maman. Les enfants qui vivent tous ensemble dans ce lieu ne sont pas vraiment frères et sœurs. Gracefield House est un orphelinat, une maison unique en son genre où s’épanouissent trente-huit frères et sœurs sans liens de sang, élevés par Maman. Cependant, leur charmant quotidien va brutalement prendre fin…
Mina Tepes, dernière souveraine des vampires, souhaite révéler au monde l’existence de son peuple. Elle annonce la création d’une cité où ses semblables pourraient vivre paisiblement : Vampire Bund. Outre le choc de cette révélation pour l’humanité, la jeune princesse va se heurter à d’importantes protestations, venant aussi bien des humains que des vampires. Son désir de paix et de cohabitation sera rapidement compromis par de nombreux dangers qui la menacent. Mais Mina peut compter sur son fidèle garde du corps : Akira Kaburagi, son ami d’enfance, qui a juré de la protéger.
L'histoire débute quand Ai Ohto, une jeune fille de 14 ans, entend une voix mystérieuse l'appeler alors qu'elle se promène en ville tard la nuit. Cette voix lui donne un œuf et lui dit : « Si tu désires changer le futur, tu n'as qu'à choisir maintenant. Crois en toi et casse l'œuf. »
Alors que Tokyo est envahie par des créatures amatrices de chair fraîche à l'apparence humaine, Ken, mi-homme mi-goule se retrouve coincé entre deux mondes.
Raki est un jeune garçon qui a vu récemment mourir ses parents des mains d’un Yoma. Ces êtres démoniaques se font passer comme les prédateurs des humains. En raison de leurs capacités à prendre l’apparence de n’importe quel humain ainsi que leur mémoire et leur comportement, il est impossible pour une personne normale de les distinguer. Le seul moyen connu pour éradiquer la menace des Yomas est de demander l’aide d’un mystérieux groupe : les Claymores. Ceux qui le constituent sont toutes des femmes mi-humaines mi-Yomas vivant en marge de la société car craintes des humains en raison de leur origine et de leur apparence. En effet, un des détails qui les caractérise sont leurs yeux argentés qui changent de couleur lorsqu’elles combattent un Yoma.
Afin d’éliminer le Yoma qui se trouve dans le village de Raki, le chef de celui-ci fait alors appel à cette organisation. C’est ainsi que le jeune orphelin fera la connaissance de Claire, une Claymore qu’il suivra dans ses missions ce qui lui permettra de voir si les Claymores sont aussi inhumaines qu'on le prétend.
Au pied de la ville d’Orse s’étend l’abysse, une faille gigantesque à la profondeur inconnue habitée par d’étranges créatures et emplie d’antiques reliques. Depuis des années, ce gouffre attire de nombreux aventuriers séduits par l’aura de mystère qui l’entoure. On les appelle « les caverniers ». C’est ici que vit Rico, une jeune orpheline obsédée par l’Abysse et désirant marcher dans les traces de sa mère. Un jour, lors de ses prospections, elle découvre le corps inanimé d’un jeune garçon. Elle n’imagine alors pas à quel point cette découverte va changer sa vie et accélérer son destin...